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NSAIDs(非ステロイド抗炎症薬)
 NSAIDs(nonsteroidal anti-inflammatory drugs)は抗炎症作用を持つステロイド以外の薬剤の総称であり、cyclooxygenase-1(COX-1)とcyclooxygenase-2(COX-2)※1という酵素を阻害することによってプロスタグランジン産生を抑制し(図1)、炎症性疼痛に対して鎮痛効果を発揮します。鎮痛作用の他に炎症反応そのものを抑制する作用(消炎作用)や解熱作用もあります。また、血小板凝集抑制作用や胃粘膜障害作用、腎機能障害作用、気管支収縮作用などの副作用(場合によっては主作用)もあります。現在、多くのNSAIDsが開発され臨床で使用されていますが、COX阻害作用の強さ及びCOX-1とCOX-2の阻害作用のバランスは薬剤によって大きく異なります。抗血小板作用を期待したNSAIDsの使い方から多少鎮痛作用は弱くても胃粘膜障害が少ないNSAIDsの使い方まで、目的に応じて薬剤を使い分けます。経口投与を投与経路とするNSAIDsが多いですが、経口摂取不可能な場合や少しでも胃腸障害を避けたい場合は経直腸投与や筋肉内投与や静脈投与ができるNSAIDsを選択します。
 外傷や手術で組織の損傷が起こるとその局所に炎症が起こり、障害された組織や炎症部位に浸潤してきた好中球、マクロファージ、肥満細胞などからブラジキニン、プロスタグランジン、セロトニン、ヒスタミン、カリウムイオン、水素イオンなどの内因性発痛物質あるいは発痛増強物質が産生・遊離されます。痛みを伝える末梢神経の末梢側の終末が侵害受容器※2になっていますが、ブラジキニンなどの発痛物質は直接、この侵害受容器を刺激して痛みを生じさせます。発痛増強物質は侵害受容器を過敏な状態にして発痛物質に対する反応性を高めます(末梢性感作※3)。プロスタグランジン(特にPGE2, PGI2)は発痛増強物質であり、単独では発痛作用はありませんが、組織の損傷・炎症部位での侵害受容器のブラジキニン(発痛物質)に対する反応性を高めることが知られています。NSAIDsは末梢の炎症局所でプロスタグランジン産生を抑制し、炎症性疼痛に対して鎮痛効果を発揮します。また、鎮痛効果だけでなく、プロスタグランジン産生を抑制することによって局所の発赤、熱感、腫脹などの炎症症状を緩和します。一方、末梢組織に炎症が起こると脊髄にもCOX-2が誘導され、脊髄内においてもプロスタグランディンが大量に生合成されます。脊髄内で合成されたプロスタグランディンは脊髄後角細胞を過敏にし、末梢組織からの痛覚情報に対する脊髄後角細胞の反応性を高めます(中枢性感作※4)。NSAIDsの解熱作用は視床下部のプロスタグランジン合成抑制によるものです。
 以上のような作用機序から容易に予想されますが、鎮痛効果は一般にオピオイドほど強くありません。オピオイドは痛覚伝導路を構成する細胞の興奮性を直接的に抑制するのに対して、NSAIDsは直接的な鎮痛効果と言うよりは炎症の過程で作られる他の発痛物質の作用が増強されるのを防ぐだけです。従って、NSAIDsは軽い外傷や侵襲の小さな手術後の術後鎮痛には単独で用いられますが、侵襲の大きな手術ではNSAIDs単独での術後疼痛管理は難しいのでオピオイドの持続静注や硬膜外鎮痛の併用が必要です。ただし、手術後や外傷後、あるいは癌による痛みは基本的には炎症性疼痛なので、オピオイド全身投与や硬膜外鎮痛を行う場合でもNSAIDsを併用する方が合理的です。
 また、NSAIDsはアセトアミノフェン※5や鎮痛補助薬(抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬など)とともにWHO方式がん疼痛治療法の第一段階から使用される薬剤です。癌性疼痛は基本的には炎症性疼痛なのでNSAIDsが有効ですが、癌が進行して痛みが強くなるとオピオイド類の併用が必要になります。また、癌の骨転移痛のようにNSAIDsが特に有効な場合もあります。残念ながら、ペインクリニック外来に紹介されてくる患者さんの痛みをNSAIDsだけで除痛できることは稀です。無効であるにもかかわらず、前医より漫然と長期間投与され続けている患者さんもいますので注意が必要です。しかしながら、NSAIDsが効きにくいとされている神経障害性疼痛の患者さんでもNSAIDsが有効な例も稀ながら存在しますので、神経障害性疼痛に対するNSAIDsの適応を最初から完全に否定してしまうのは危険です。
 NSAIDsには経口薬(腸溶剤、徐放剤、プロドラッグ、ブラジキニン受容体拮抗作用のあるもの)、坐薬、経皮吸収剤、皮膚外用薬など多くの剤型がありますが、注射製剤は意外と少なく筋注用はケトプロフェン(メナミン)、静注用はフルルビプロフェンアキセチル(ロピオン)のみです。現在、発売されている静注用製剤(フルルビプロフェンアキセチル)は炎症部位により高い親和性を持ち(ターゲット療法)、麻酔中の使用や術後鎮痛には非常に便利です。手術後の痛みや癌性疼痛では、どのNSAIDsも疼痛時に頓用で使うのではなく定期・定時投与が基本です。
※1 cyclooxygenase(COX), COX-1とCOX-2
COXはアラキドン酸からPGG2,PGH2を産生します。「COXには組織に常時発現していて腎血流維持、血管拡張、血小板凝集、胃粘膜保護などの生体の恒常性維持に必要なプロスタグランジンを産生しているCOX-1と炎症反応によって誘導されてくるCOX-2がある」と書いてある本が多いですが厳密には正しくありません。COX-2は脳や脊髄、腎、精巣には常時発現していますがその役割はよくわかっていません。脳のCOX-2は体温調節や睡眠に、脊髄のCOX-2は痛みの中枢性感作(脊髄後角細胞が痛み刺激に対して過敏になること)に関与しているかもしれません。腎機能障害、胃粘膜障害、血小板凝集抑制、気管支収縮(アスピリン喘息)などのNSAIDsの副作用の多くはCOX-1阻害によるものです。これらの副作用を軽減するためにCOX-2に選択性の高いNSAIDsが開発され、効果が期待されました。しかし、胃粘膜障害などの副作用は減少しますが、鎮痛・消炎作用は従来のNSAIDs(COX-1とCOX-2の両方を阻害)より弱く、逆に血栓形成傾向となるため心筋梗塞の増加が報告されました。また、選択的COX-2阻害薬による不妊などの副作用も報告されました。選択的COX-2阻害薬でも腎機能障害は減少しません。
図1
※2 侵害受容器
侵害受容器とは末梢神経の末梢側の一部であり、組織を障害する可能性を持った刺激を神経の興奮に変換する機能を持っています。Aδ線維とC線維の末端が侵害受容器です。その中でも特にC線維の末端は機械的刺激、熱刺激や化学的刺激など様々な刺激に反応するポリモーダル侵害受容器(poly:多くのmode:様式に反応するという意味)であることが多く、炎症によって過敏になる(末梢性感作)性質を持っています。
※3 末梢性感作
炎症やその他、何らかの機序によって末梢の侵害受容器が過敏な状態になることを末梢性感作と言います。炎症部位ではマクロファージ、好中球、血管内皮細胞、線維芽細胞、関節滑膜細胞などにCOX-2が誘導されてきます。細胞膜のリン脂質からフォスフォリパーゼA2(PLA2)によってアラキドン酸(AA)が合成され、誘導されたCOX-2がアラキドン酸から大量のプロスタグランジンを合成し、周囲に放出されます。このようにして炎症局所で合成されたプロスタグランジンが末梢の侵害受容器のブラジキニンに対する感受性を高めます(図2)。
図2
※4 中枢性感作
脊髄後角細胞にプロスタグランディンE2を投与すると後角細胞に内向き電流(脱分極電流)が生じ、膜電位が脱分極することが報告されています。痛覚情報を伝達するAδ線維やC線維の中枢側末端からの興奮生伝達物質放出がプロスタグランディンによって促進されるという考え方もありましたが、今のところ直接的な証拠は得られていません。
プロスタグランジンE2によって脊髄後角第5層細胞に誘起された内向き(脱分極)電流
J Neurosci. 2001 21:1750-6.から引用
※5 アセトアミノフェン
アセトアミノフェンにも解熱・鎮痛作用がありますが、抗炎症作用がなくCOX-1もCOX-2も阻害しません。従って、アセトアミノフェンはNSAIDsではありませんが、本によってはNSAIDsの一種であるような書き方をしていることもありますので注意してください。作用機序は不明です。COX-3というさらに別のタイプのCOXを抑制する可能性も報告されましたが、最近ではCOX-3の存在は信じられていません。
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